Organoides, ¿la nueva era de los sistemas modelo?

A lo largo de la historia, la investigación biológica se ha nutrido de animales de experimentación y cultivos celulares para dar respuesta a muchas preguntas de procesos que ocurren en el cuerpo humano. Basándose en la idea fundamental de que gran cantidad de procesos biológicos se conservan a través de la evolución, estos animales han sido de gran ayuda para estudiar metabolismo, toxicidad de fármacos o estudios de desarrollo.

El pez cebra (D. rerio), la mosca del vinagre (D. melanogaster) o el ratón común (M. musculus) son algunos de ellos. Sin embargo, la biología de estos animales no mimetiza de forma exacta la fisiología o el metabolismo humano y provocan grandes problemas a la hora de dar el salto al ser humano. Así, la extrapolación de los resultados de animales modelo a humanos se ha convertido en uno de los mayores cuellos de botella en el descubrimiento de nuevos fármacos. De este modo, los organoides han sido una forma de intentar acabar con este problema.

Los organoides son cultivos celulares en 3D que imitan la estructura y algunas funciones de un órgano humano a pequeña escala . Estas versiones milimétricas de los órganos están generadas en el laboratorio a partir de células humanas. De este modo, por un lado, se soluciona la diferencia de especie de los modelos animales y la necesidad del uso de animales de experimentación, y por otro, la ausencia de estructura espacial que proporcionan los clásicos cultivos celulares en 2D. Pulmón, intestino, hígado o próstata son algunos de los organoides que actualmente se están desarrollando.

Los organoides presentan un gran potencial para ser utilizados tanto en investigación básica como aplicada con estudios de procesos de desarrollo de órganos, interacción celular, generación de biobancos de células de pacientes, desarrollo de modelos de enfermedades, generación de nuevas terapias o estudios de toxicidad de compuestos químicos sin el uso de animales de experimentación.

Estas estructuras se pueden generar a partir de dos tipos distintos de células principalmente. Por un lado, células madre adultas de tejidos específicos, que son células muy poco diferenciadas que residen en los órganos y podrán dar lugar a un solo tipo de organoide. Por otro lado, células madre que se obtienen a partir de la reprogramación de células adultas diferenciadas de distintos órganos, que se las conoce como células madre pluripotentes inducidas (IPSC) y que pueden dar lugar a una gran variedad de organoides. Normalmente, se utilizan fibroblastos, células de la piel, para la reprogramación por su fácil acceso.

Cada organoide requiere un protocolo específico para desarrollarse in vitro, sin embargo, en todos los casos requiere de tres elementos clave en su “receta”:

• Factores que inhiban o activen ciertas rutas de señalización para guiar el proceso de formación del órgano.
• Medios de cultivo específicos para el tipo de organoide que se desea generar 
• Un sistema que permita el crecimiento en 3D del cultivo como matrices que sirven de andamiaje.

Actualmente, los organoides son utilizados en investigación y muestran resultados muy prometedores que proporcionan gran información. Por ejemplo, durante las primeras investigaciones de SARS-CoV-2 (virus causante de la COVID-19), varios grupos demostraron que el virus era capaz de infectar y propagarse en organoides humanos derivados del hígado e intestino, al igual que en organoides que mimetizaban vasos sanguíneos y riñones, ya que todos ellos presentaban la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que sirve de entrada del virus en las células. 

Sin embargo, el gran problema de estos sistemas es su reproducibilidad, ya que son creados con métodos muy variables y se dificulta el control de sus condiciones experimentales. Además, son relativamente costosos en comparación con los cultivos celulares tradicionales y los estudios a nivel del órgano completo son todavía muy difíciles de llevar a cabo. Por tanto, la estandarización y la mejora de estos órganos milimétricos es un verdadero reto tecnológico para abordar.

En resumen, los organoides constituyen una revolución en la generación de sistemas modelo con tipos celulares y condiciones fisiológicas más parecidas a las de los seres humanos y evitando el uso de animales de experimentación. Sin embargo, se debe tener en cuenta que estos sistemas se encuentran todavía en una fase de desarrollo temprano y mucha de la excitación actual alrededor de esta tecnología está más bien basada en su potencial futuro que en los resultados conseguidos hasta ahora. Aun así, los resultados que se van obteniendo son muy prometedores y muestran la enorme mejora de esta tecnología desde su descubrimiento en 2009. Tiempo, investigación y financiación, y en unas décadas podremos estar exprimiendo todo el potencial de estas valiosas estructuras para mejorar nuestras vidas.

Bibliografía

Kretzschmar, K., & Clevers, H. (2016). Organoids: Modeling Development and the Stem Cell Niche in a Dish. Developmental cell, 38(6), 590–600. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2016.08.014Kim, J., Koo, B. K., & Knoblich, J. A. (2020). Human organoids: model systems for human biology and medicine. Nature reviews. Molecular cell biology, 21(10), 571–584. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0259-3